Macam-macam validasi proses

Macam-macam validasi proses

1.      Validasi prospektif, adalah validasi yang dilaksanakan terhadap proses pembuatan produk baru atau terhadap proses pembuatan yang diubah dimana perubahan ini dapat berakibat pada karakteristik produk sebelum produk itu didistribusikan atau dipasarkan.

2.      Validasi konkruen, adalah validasi yang dilakukan sambil melakukan produksi rutin untuk dijual. Bets dapat diluluskan brdasarkan serangkaan uji pengawasan mutu yang intensif, peninjauan kondisi pembuatan, dan persetujuan dari unit sistem pengendalian mutu.

3.      Validasi retrospektif, adalah validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan yang dilaksanakan berdasarkan data pembuatan, pengujian dan pengawasan bets yang dikumpulkan sesuai dengan Protokol yang telah disiapkan dan disetujui.

Macam – macam kualifikasi

Macam – macam kualifikasi

1.      Kualifikasi Desain (KD), adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru.

Kualifikasi ini dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau mesin atau peralatan atau bangunan yang akan diinstalasi atau dibangun atau dirancang sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB.

2.      Kualifikasi Instalasi (KI), hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi.

Kualifikasi ini dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang bersangkutan pemasanganya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

3.      Kualifikasi Operasional (KO), hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

Kualifikasi ini dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

     4.      Kualifikasi Kinerja (KK), hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan,      dikaji dan disetujui.

           Kualifikasi ini dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan pengggunaan.

Macam-macam validasi

Macam-macam validasi :

1.      Validasi metode analisa, merupakan validasi metode yang dilakukan untuk menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaannya.

2.      Validasi proses, adalah pembuktian yang terdokumentasi bahwa proses dan parameter dapat bekerja secara efektif dan reprodusibel sehingga memberikan hasil yang sesuai dengan spesifikasi dan kualitas yang diinginkan.

3.  Validasi pembersihan, merupakan validasi yang dilaksanakan untuk memastikan bahwa prosedur pembersihan telah dilaksanakan dengan tepat dan efektif menghilangkan sisa produk sebelumnya (termasuk cemaran mikroba).

Perbedaan Kualifikasi dengan Kalibrasi

Kualifikasi merupakan identifikasi sifat suatu peralatan yang berkaitan dengan kinerja dari fungsinya serta pemberian batasan nilai tertentu atau restriksi terhadap sifat tersebut, sedangkan kalibrasi merupakan serangkaian tindakan pada kondisi tertentu untuk menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari sebuah alat atau sistem ukur, atau nilai yang direpresentasikan dari pengukuran bahan dan membandingkannya dengan nilai yang telah diketahui dari suatu acuan standar pada kondisi tertentu (CPOB 2012).

Apa perbedaan antara syrup dan suspensi (Suspensi Tiksotropi)

1       Apa perbedaan antara syrup dan suspensi:

     Sirup merupakan larutan oral yang mengandung sukrosa atau gula lain kadar tinggi. Penggunaan istilah sirup juga digunakan untuk bentuk sediaan cair lain yang dibuat dengan pengental dan pemanis. Suspensi adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase cair. Suspensi biasanya tidak jernih dan memisah jika di diamkan, karena terdiri dari dua fase. Sedangkan sirup merupakan larutan yang jernih dan tidak memisah jika di diamkan karena hanya terdiri dari satu fase.

     

     Suspensi tiksotropik adalah suatu padatan yang terlarut dalam cairan yang viskositasnya akan menurun seiring dengan lama gaya yang diberikan atau dengan kata lain semakin dikocok semakin encer. Suspensi tiksotropik merupaka suspensi yang ideal, karena suspensi yang tidak cepat mengendap dalam wadah dan encer bila digojog kembali. Dilihat dari kestabilan suspensi ada hubungan antara derajat tiksotropi dengan laju sedimentasi. Makin tinggi tiksotropi akan makin rendah laju pengendapannya. Contoh bahan dengan tipe tiksotropi adalah veeegum, CMC, bentonit. Suspensi prokain penisilin-G 40-70 % merupakan contoh suspensi tiksotropi.

     Mengapa untuk suspensi tiksotropik, kontrol pengisiannya menggunakan kontrol bobot?

Untuk kontrol pengisian suspensi tiksotropi menggunakan kontrol bobot karena suspensi tiksotropik memiliki sifat yang viskositasnya dapat berubah dengan adanya  pengaruh gaya, maka untuk proses pengisian keadalam botol harus tetap dikocok atau dengan adanya gaya (diputar disuatu bejana) agar viskositasnya stabil. Jika suspensi sudah masuk kedalam botol, maka pengaruh gaya berkurang hal ini menyebabkan viskositas yang berada di dalam botol sudah berbeda dengan viskositas suspensi yang masih didalam bejana yang belum masuk kedalam botol, oleh sebab itu digunakan kontrol bobot karena parameter bobot lebih konstan, yaitu tidak dipengaruhi oleh masa jenis, dalam artian bobot suspensi dalam kondisi cair maupun mengendap memiliki bobot yang sama.

Metode pembuatan krim:

Metode pembuatan krim:

a.              Metode peleburan

Metode peleburan dilakukan dengan cara semua atau beberapa komponen dari sediaan krim yang harus dicarikan dicampurkan menjadi satu sehingga komponen – komponen tersebut akan melebur. Kemudian campuran didinginkan dengan melakukan pengadukan secara konstan hingga campuran mengental. Untuk komponen sediaan krim yang tidak dicairkan ditambahkan pada saat pengadukan, yang ditambahkan sedikit demi sedikit dengan melihat konsistensi krim, jika krim dikira konsistensinya sudah cukup maka dapat dihentikan penambahanya.. Komponen sediaan krim yang mudah menguap ditambahkan terakhir bila suhu dari campuran sudah rendah sehingga tidak menyebabkan penguapan dari komponen tersebut. Komponen krim yang berbentuk serbuk digerus terlebih dahulu dengan sebagian dasar salep, kemudian dicampurkan dengan komponen krim yang lainnya.

b.              Metode Emulsifikasi

Metode emulsifikasi digunakan untuk pembuatan sediaan krim dengan tipe minyak dalam air (W/O). Metode pembuatannya membutuhkan suatu surfaktan untuk mengurangi tegangan permukaan dari campuran sediaan krim. Penambahan surfaktan dimaksudkan agar campuran sediaan krim homogen dengan mudah dan tidak mudah terpisah kembali menjadi dua fase minyak dan air setelah beberapa saat. 

Perbedaan Krim, Emulsi, dan Salep

·     Krim adalah bentuk sediaan cair setengah padat berupa emulsi yang mengandung satu atau lebih bahan obat yang terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai dan mengandung air tidak kurang dari 60%.

·      Emulsi adalah suatu sistem heterogen dalam pembuatan emulsi yang tidak stabil secara termodinamika, yang terdiri dari paling sedikit dua fase cairan yang tidak bercampur, dimana salah satunya terdispersi dalam cairan lainnya dalam bentuk tetesan–tetesan kecil, yang berukuran 0,1-100 mm, yang distabilkan dengan adanya penambahan emulgator atau surfaktan yang cocok.

·      Salep adalah sediaan setengah padat yang ditujukan untuk pemakaian topikal pada kulit atau selaput lendir.

Metode Pembuatan Sediaan Steril

1        Metode Pembuatan Sediaan Steril

a.       Secara aseptis

Yaitu dengan cara komponen-komponen yang masing-masing telah disterilisasi sebelumnya dengan menggunakan salah satu cara dari metode yang ada yang kemudian dibuat di dalam ruangan aseptis atau kondisi operasional yang dapat mencegah kontaminasi mikroba. Tahapan – tahapan yang dilakukan secara aseptis:

1.         Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang memungkinkan untuk disaring dan disterilisasi, hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas D untuk mengurangi risiko cemaran mikroba dan partikulat. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena cemaran mikroba, misal, produk yang secara aktif mendukung pertumbuhan mikroba atau harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C.

2.         Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas C.

3.         Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena cemaran dari lingkungan, misal karena kegiatan pengisian berjalan lambat atau wadah berleher-lebar atau terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian hendaklah dilakukan di zona Kelas A dengan latar belakang minimal Kelas C. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi umumnya hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C sebelum disterilisasi akhir.

b.       Secara strerilisasi akhir

Yaitu pembuatan sediaan steril dengan cara memproduksi diruang yang tidak aseptis atau ruang produksi (minimal kelas D) yang kemudian produk disterilkan di akhir proses pembuatan dengan metode sterilisasi yang dipilih. Tahapan yang dilakukan untuk membuat produk steril secara sterilisasi akhir:

1.         Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungan minimal Kelas D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

2.         Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

3.         Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

4.         Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-kering (freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B atau dalam nampan transfer yang tertutup di lingkungan Kelas B.

5.  Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B, apabila produk terpapar dan tidak akan disaring.
Macam-macam sterilisasi dalam pembuatan produk steril:

a.         Sterilisasi cara panas basah, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara memanaskan pada uap yang bertekanan dengan suhu 121⁰ C selama minimal 15 menit.

b.         Steriliasi Panas kering, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara memanaskan dengan suhu 170⁰ C selama lebih dari 120 menit.

c.         Sterilisasi Radiasi, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara radiasi ke produk yang akan disterilkan, misal radiasi UV 253,7 nm, sinar gamma, sinar laser, dan radiasi pengion.

d.        Sterilisasi filtrasi, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara menyaring dengan ukuran partikel maksimal yang boleh lewat berdiameter 300 nm, digunakan membran dengan ukuran pori lebih dari 0,2 μm.

e.         Sterilisasi Etilen oksida, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara menambahkan bahan kimia etilen oksida yang dapat membunuh mikroba. Harus dipastikan bahwa tidak merusak produk yang terkait.

(CPOB, 2012)

Tahapan Salut Gula

Tahapan penyalutan Gula:

1)    Dilakukan penyalutan dasar (subcoating) yaitu proses pemberian larutan dasar dan pemberian serbuk salut apabila tablet sebagian kering. Fungsi subcoating adalah untuk menutup bagian tepi kaplet sehingga membentuk kaplet salut dan dapat pula berguna untuk meningkatkan ikatan antara sealcoat dan sugarcoat.

2) pelican (smoothing) yaitu proses pembasahan ganti berganti dengan sirup pelican (bolak-balik) dan pengeringan dari salut tablet menjadi bulat dan licin. Tahap ini bertujuan untuk melicinkan permukaan kaplet yang telah selesai di subcoat. Untuk melicinkan digunakan sirup pelicin, yaitu: sukrosa 60%.

3) proses pewarnaan (coloring) dilakukan dengan memberi zat warna yang dicampurkan pada sirup pelicin. Tahap ini bertujuan untuk memberi warna kaplet salut sesuai dengan warna yang dikehendaki.

4) proses finishing yaitu proses pengeringan salut sirup yang terakhir dengan cara perlahan-lahan dan terkontrol dengan memutar panci penyalut dengan tangan dan pengeringan berjalan berlahan-lahan sehongga memperoleh hasil akhir yang licin. Tahap ini bertujuan untuk membuat permukaan kaplet salut menjadi licin setelah pewarnaan.

5) tahap akhir dilakukan tahap pengilapan (polishing) dengan menggunakan lpis tipis lilin yang licin. Lilin dilarutkan dalam nafta panas atau petroleum benzin, larutan ini ditambahkan pada tablet dalam panci dan diputar hingga pelarut menguap. Tahap ini bertujuan untuk menjadikan permukaan kaplet salut menjadi mengkilap dan indah.

Macam-macam Metode Penyalutan Tablet

Penyalutan tablet ada 4 macam yaitu :

1)      Tablet salut gula, yaitu penyalutan tablet yang dilakukan dengan menggunakan larutan gula dalam panci untuk penyalutan yang diputar dengan motor penggerak yang dilengkapi dengan alat penghisap dan system penghembus dengan udara panas (blower). Tablet ini sering disebut dragee

2)      Tablet salut kempa, yaitu tablet inti yang sudah jadi dan mengalami proses seperti berikut, yaitu granul halus dan kering dikempa di sekitar tablet ini, sering disebut tablet dalam tablet. Tablet salut kempa adalah lebih cepat pembuatannya dan lebih ekonomis, tetapi proses pembuatannya harus bebas lembab serta tidak terjadi inkompatibilitas tablet karena lembab. 

Ada 2 macam tipe tablet salut kempa :

1.      Inti tablet dikempa dengan mesin standar kemudian dipindahkan ke dalam alat salut kempa (compression coater)

2.      Tipe yang kedua pada dasarnya adalah dua mesin yang berputar terdiri dari corong yang mendorong tunggal, dan alat pemindah sehingga pengempaan inti dan penyalutan merupakan siklus yang teratur dan berkelanjutan. Tablet multilayer  menggunakan prinsip yang sama dengan pembuatan tablet salut kempa.

3)      Tablet salut selaput, yaitu tablet yang dilapisi lapisan selaput tipis dengan zat penyalut yang dikenakan atau disemprotkan pada tablet. Sebagai zat penyalut biasanya digunakan CMC Na, Cellulose Acetatphthalat, Hydroxyethylcellulosa dengan bermacam-macam perbandingan dalam campuran Polyethylene Glycol (PEG) dan Polyvinylpyrolidon (PVP) dalam pelarit alcohol atau terdispersi dalam Isopropanol dengan tambahan Span dan Tween.

4)      Tablet salut enteric, yaitu tablet yang disalut dengan zat penyalut yang relative tidak larut dalam asam lambung, tetapi larut dalam usus halus.

Penyalutan enteric dimaksudkan :

-          Agar obatnya tidak mengiritasi perut.

-          Dikehendaki agar zat aktif terabsorbsi di dalam usus seperti antelmintika.

-          Menghindari obat menjadi inaktif dalam cairan lambung yaitu karena pH rendah atau dirusak enzim digestif dalam perut.

Metode Pembuatan Tablet

       Pembuatan sediaan tablet memiliki 3 metode, yaitu:

                a. Metode Granulasi basah

Metode granulasi basah merupakan metode pembuatan sediaan tablet yang biasa digunakan untuk bahan obat atau zat aktif yang tahan terhadap pemanasan dan kelembaban.

Tahapan pembuatannya adalah sebagai berikut :

-          Masing-masing bahan ditimbang sesuai yang dibutuhkan

-          Zat aktif, zat pengisi dan zat penghancur dicampur

-          Dibuat larutan bahan pengikat

-          Kemudian basahi dengan larutan bahan pengikat, bila perlu ditambah bahan pewarna.

-          Campuran dihomogenkan hingga terbentuk granul yang sesuai

-          Granul diayak dengan ukuran mesh 14 mesh

-          Granul dikeringkan dengan oven atau FBD

-          Setelah kering diayak lagi dengan mesh berukuran 12 mesh

-          Diuji sifat alirnya, jika sudah sesuai tambahkan bahan pelicin dan penghancur, kemudian dihomogenkan

-          Lalu dicetak menjadi tablet dengan mesin tablet

b.   Metode Granulasi kering

Metode granulasi kering merupakan metode pembuatan sediaan tablet yang biasa digunakan untuk bahan obat atau zat aktif yang tidak tahan terhadap adanya pemanasan dan kelembaban.

Tahapan pembuatannya adalah sebagai berikut :

-          Bahan bahan yang diperlukan ditimbang sesuai kebutuhan

-          Zat aktif dan zat tambahan (zat pengisi, zat penghancur, bila perlu zat pengikat dan zat pelicin) dicampur hingga homogen

-          Dislugging dengan mesin heavy duty atau dibuat lembaran

-          Diayak menjadi butiran-butiran granul

-          Dicampur dengan bahan pelincir dan penghancur

-          Dicetak menjadi tablet dengan mesin tablet

c.       Metode Kempa langsung

Metode kempa langsung merupakan metode pembuatan tablet yang dilakukan dengan cara langsung dicetak dengan persyaratan zat aktif atau bahan obat tersebut mempunyai sifat alir yang baik, kompressibilitas dan kompresibilitas tinggi serta mempunyai efek lubrikan yang baik.

Tahapan pembuatannya adalah sebagai berikut :

-          Ditimbang semua bahan yang diperlukan

-          Dicampur zat aktif dan zat tambahan kemudian lakukan pengayakan

-          Lakukan pencampuran akhir

-          Dicetak menjadi tablet menggunakan mesin cetak tablet

Ø  Mana yang lebih baik dari metode tersebut!

Metode pembuatan tablet yang baik dapat dilihat dari zat aktif yang tersedia, jika zat aktif yang tersedia memiliki sifat alir, komresibilitas, kompaktibilitas yang baik, maka dalam hal ini pemilihan metode kempa langsung adalah pilihan metode yang terbaik, namun jika zat aktif memiliki sifat alir, komresibilitas, kompaktibilitas yang kurang baik, maka pilihanya adalah dengan menggunakan metode granulasi basah, begitu pula jika zat aktif yang digunakan tidak tahan terhadap adanya pemanasan dan kelembaban, maka pilihan terbaik adalah dengan menggunakan metode granulasi kering.

Namun, secara umum metode granulasi yang paling sering digunakan adalah dengan metode granulasi basah.

Ø  Apa keuntungan dan kerugian metode-metode tersebut!

1)   Metode granulasi basah

Keuntungan dari metode granulasi basah adalah sebagai berikut:

-          Terbentuknya granul pada proses granulasi dapat memperbaiki kohevisitas, sifat alir dan kompresibilitas, proses kompaksasi lebih mudah karena pecahnya granul membentuk permukaan baru yang lebih aktif.

-          Obat dengan dosis tinggi yang mempunyai sifat alir dan kompresibilitas jelek maka dengan proses granulasi basah hanya perlu sedikit bahan pengikat untuk dapat memperbaiki sifat alirnya.

-          Untuk bahan obat yang memiliki dosis rendah dengan pewarna, maka distribusi lebih baik dan menjamin keseragaman kandungan.

-          Granulasi basah dapat mencegah segregasi komponen-komponen campuran yang sudah homogen.

-          Dapat memperbaiki disolusi obat yang bersifat hidrofob.

-          Tidak ada kontaminasi udara untuk bahan yang menghasilkan debu

                 Kelemahan dari metode granulasi basah adalah sebagai berikut:

-          Proses pembuatan tablet lebih panjang dibandingkan dengan kedua metode lainnya sehingga secara ekonomis lebih mahal dan waktu yang lebih lama.

-          Peralatan yang digunakan lebih banyak sehingga lebih banyak pula personel yang diperlukan untuk mengoperasikan masing-masing peralatan.

-          Tidak bisa digunakan untuk obat-obat yang sensitive terhadap kelembaban dan pemanasan.

-          Pada tablet yang berwarna dapat terjadi peristiwa migrasi dan ketidak homogenan senyawa sehingga tablet dapat terbentuk bintik-bintik atau warna yang tidak merata.

-          Resiko inkompatibilitas antar komponen di dalam formulasi akan diperbesar, terutama untuk obat-obat campuran (multivitamin, dll)

     2)    Metode granulasi kering

            Keuntungan metode granulasi kering adalah sebagai berikut:

            -   Alat, ruangan dan personil yang diperlukan untuk produksi lebih sedikit daripada granulasi basah.

            -   Tidak memerlukan bahan pengikat (larutan pengikat).

            -   Proses pembuatan tablet lebih cepat, tidak memerlukan proses pemanasan sehingga biaya produksi dapat ditekan.

            -   Untuk obat-obat yang sensitive terhadap kelembaban dan pemanasan misalnya vitamin E, akan menghasilkan produk yang stabil.

            -   Memperbaiki waktu hancur, karena partikel-partikel serbuk tidak terikat oleh adanya bahan pengikat.

            -   Memperbaiki kelarutan dan efek bioavailabilitas.

            -   Memperbaiki homogenitas, karena tidak terjadi peristiwa migrasi obat atau bahan pewarna.

            Kerugian metode granulasi kering adalah sebagai berikut:

-   Memerlukan mesin Heavy duty (harganya mahal).

-   Zat pewarna sukar homogen (tidak terdispersi secara merata).

   -   Cenderung menghasilkan partikel-partikel halus lebih banyak dibandingkan dengan metode granulasi basah, sehingga tablet sering rapuh atau kurang kuat dan resiko kontaminasi lebih tinggi.

   -   Alat/mesin Chilsonator tidak bisa digunakan untuk obat yang tidak larut karena adanya kemungkinan hambatan kecepatan disolusi (adanya tekanan merubah sifat obat).

     3)    Metode kempa langsung

            Keuntungan metode kempa langsung adalah sebagai berikut:

-       Energi yang dibutuhkan lebih rendah karena tidak ada tahap pembasahan dan pengeringan.

-       Lebih ekonomis dan praktis dibandingkan kedua metode yang lainnya.

-       Tidak terpengaruh oleh panas dan kelembaban.

-       Stabilitas produk yang didapatkan lebih terjamin.

-       Ukuran partikel yang seragam.

Kerugian metode kempa langsung adalah sebagai berikut:

-       Bahan pengisi yang bisa dicetak langsung, biasanya harganya mahal.

-       Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara obat dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menimbulkan tidak seragamnya isi obat dalam tablet.

Pada obat yang memiliki dosis besar, perlu tambahan bahan pengisi sehingga tablet menjadi besar.